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双氟核苷类药物中间体的合成研究2021-01-25 22:09

本文摘要:摘要吉西他滨等双氟替代品是核分红制中最重要的组成部分,该课题应用于现代研究手段,以2-巯基-2、2-二氟-3、5-二苯甲酰-D-呋喃核糖为原料,采用磷酸法、非均匀相氧化法,实验结果如下:1通过磷酸化法获得的最低转化率为14.2%,转化率低。2.利用磷酸和五氧化二氧化二氧化磷制成的非均匀磷酸化试剂磷酸化试剂,原料核糖经过一系列反应,分解2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯。

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摘要吉西他滨等双氟替代品是核分红制中最重要的组成部分,该课题应用于现代研究手段,以2-巯基-2、2-二氟-3、5-二苯甲酰-D-呋喃核糖为原料,采用磷酸法、非均匀相氧化法,实验结果如下:1通过磷酸化法获得的最低转化率为14.2%,转化率低。2.利用磷酸和五氧化二氧化二氧化磷制成的非均匀磷酸化试剂磷酸化试剂,原料核糖经过一系列反应,分解2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯。

制备工艺的优化条件是反应温度70,反应时间3h非均匀磷酸化试剂方法获得的最低转化率为27.6%,转化率不低。三、磷酸化试剂、原料核糖和2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸钾盐,通过单因素实验获得的优化条件:五氧化二氧化磷和四氯化碳溶液的液比3ml/G;在单因素实验的基础上,对原料N(核糖):N(磷酸化剂)摩尔比、磷酸化反应温度、磷酸化反应时间优化条件,没有进行两套并行实验,平均转化率达到61.5%。转化率比较高。

四、研究羟基干燥维护过程得到的优化条件是甲醇-四氢呋喃用量为9毫升,前氨量为6毫升,前反应时间为2h,后氨量为12毫升,后反应时间为9h。生育率最低平均为81.3%。

5.用红外光谱分别检查了磷酸化产物和干油脂产物,证明了磷酸化反应和干油脂反应的复发。综上所述,五氧化二磷可用作2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖1-磷酸酯的磷酸化试剂制造,经红外光谱测试后,可确认制备的物质为目标产物。第一章文献回顾1.1核类药物概述核类化合物是可用于化疗的化学类药物,在药物市场占据最重要的地位,这种药物的数量与日俱增。

(威廉莎士比亚,Northern Exposure(美国电视剧),健康)核苷类物质通常被称为天然核苷(nucleoside),天然核苷(nucleoside)等物质在化学分子结构中必须相似。因此,这些药物不仅会妨碍体内核酸的新陈代谢过程,还会妨碍核酸的新陈代谢过程,阻断核酸、蛋白质和其他物质的生物合成。

因此,这些药物在抗病毒中,核苷酸类似物一般是嘌呤类核苷酸类似物(氯法拉滨、氟达拉宾、安托青、克拉古尔宾等)和嘧啶类药物(指示他滨、阿托品等),是高效的抗新陈代谢剂,通常具有类似的化学结构和类似的作用机制。1.1.1核苷化合物的结构特性核苷化合物由于其独特的结构特性和机制,逐渐受到各种制药公司和科学家的青睐,这种现象没有必然性。从化学结构的角度来看,核类化合物主要由碱和糖组成。

病毒通常在细胞中成为宿主,它的交配依赖于宿主细胞,它的交配过程是细胞的新陈代谢过程,细胞中DNA (DNA)的遗传信息通过形成DNA链的核苷的顺序传递,核苷是参与机体遗传信息保存、mRNA和复制的核酸的基本成分。核苷酸物质是细胞中最重要的组成物质,今天在医药领域,有效引导肿瘤细胞生长和病毒交配的手段就是利用核苷酸类似物进行化疗。在抗病毒交配和抗肿瘤领域大量开发和应用了核类化合物。主要研究方向是对核的核糖体或碱基进行定向改造,在核化合物分子中引入特定的活性基团,使体内的核不存在相互异性。

对于气质方面的识别能力,由于人体本身的酶系统高于病毒,人体细胞不能识别体内引入的某些核等物质的底层,但病毒具有较好的分辨力,人体引入的核基团意味着大自然不参与病毒的交配新陈代谢过程。在病毒交配最重要的阶段之一引起干扰,控制病毒的交配,起到化疗疾病的作用。1.1.2核苷类药物的制造和生产概述核苷不存在,是体内遗传信息物质,传统上来源于天然生物,但由于天然生物中核苷或核苷酸提取效率低,提取步骤简单,原料来源不受自然资源影响,部分核苷的分离过程不难,高成本导致天然提取核苷((1)化学合成法化学合成法准备核类物质主要包括三种方法:传统制备法、反制比法和前提比法。

传统的制备方法是分别将碱和糖展开准备,然后用特定的方法将糖和碱融合在一起。1961年,ToshisadaS。

等以四乙酰核糖和2,6-二氯嘌呤为原料,在高温催化剂下与甲苯磺酸反应,得到了2 ',3 ',5'-三乙酰-2,6-二氯嘌呤核苷酸。图1.1右边,但传统的燕子法转化率低,难以分离,费用昂贵,因此被用作呼吸困难工业生产。反制比法的原料一般是天然核类物质,使用特定化学方法改造其结构,如利用胞嘧啶核生产阿托品(图1.2)。

反补贴法由于原料的价格和来源及产品的分离而引起的经营者问题,允许了工业生产的发展。只有制备方法的原料通常是特定组成的糖,可以用恶唑林作为中间体来制备碱部分,以碘的制备途径为例(图1.3),可以理解这种制备方法。该方法的特点是立体选择性好,准备阶段少,转化率高。

(2)生物转化法目前具有将生物催化剂转化为技术的突出特点,该技术具有比较保守的反应条件,具有制备特异性高、副作用小的特点,在多种类型的制备反应中得到了非常普遍的应用。用生物转化法制备核仁必须使用酶催化剂,该酶大体分为两类:核磷酸化酶、N-(MER)核保酶。核苷酸磷酸化酶培养菌主要是欧文菌、乙酰短菌、大肠杆菌、潮湿芽孢杆菌和赵氏库特菌。

核糖转移酶生产菌主要是雷氏乳细菌、瑞士乳酸菌和大肠杆菌。核苷磷酸化酶催化剂制备核苷主要经过两个阶段反应,这两个阶段反应都是共轭状态,在制备过程中,由于核苷组分和碱对酶亲和力大小的影响,亲和力越强,反应的转化率也越高。

N-脱氧核糖转移酶立体特异性高,不能用催化剂制备核。生物转换法也很难对菌种进行检查,转换酶对基质有苛刻的选择性,并且没有成本高的缺点。(3)化学-生物转换制备法化学-生物转换制备法将核的化学合成法和生物转换法有机融合在一起,这对于制造核类物质具有最重要的意义。该方法解决了部分化学合成法和生物转化法各自制造中面临的缺点和难题。

正是这种方法的发展使工业已经能够对鸟苷、肌苷等进行大规模生产,化学-生物转化制备法在制备核类抗生素方面取得了最重要的进展。目前,多种核类药物已经应用于这种方法生产。化学-生物转换制备法最引人注目的优点是生产成本低,可以大规模生产,原料简便。

因此,核类药品的价格正在逐渐下降。但是这种方法的缺点是,不能利用这种方法生产一般不自然存在的核,与核类物质多样性的市场需求相冲突。国外核苷酸药物的开发和研究始于20世纪40年代末,到目前为止,世界主要制药公司已经拥有自己的生产和加工核苷酸药物车间,各种核苷酸药物不断投入疾病化疗工作。

近年来,主要制药公司认识到未来核苷酸药物的重要性,大大增加了对核苷酸药物的投资。日本、韩国、印度等亚洲各国在核制剂的开发和研究方面领先于我国。

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其中,亚洲最先开始开发核制剂的国家有日本、日本的武田、住友等,已经创建了核医药及其中间体的研发及生产基地。我国对核类化合物及其中间体的研究从20世纪90年代末开始比较早,因此,我国在核化合物及中间体的自主研究开发方面更加领先,种类较少,部分原料仍需依赖进口,1.1.3核苷类药物的应用主要用于核苷酸化合物的方向,新药不仅持续销售,适用范围也在大幅扩大。抗病毒剂。

病毒是一种非常小、结构非常简单的医院微生物,传播性很高。核苷酸药物对病毒的作用机制是,为了使病毒能够宿主感染病毒,病毒复制过程需要选择性障碍。

因此,它可能超过化疗疾病的目的。核类抗病毒剂不仅品种多,结构也多种多样,主要集中在对艾滋病病毒(HIV)、肝炎病毒(HBV)、疱疹病毒(HSV)、埃博拉病毒(EBOV)等病毒感染不进行化疗上。

HIV感染患者往往会预告其他病毒的病毒感染,如水痘带状疱疹病毒、完全疱疹病毒等,因此化疗应结合对HIV感染的化疗,应对这些病毒所需的药品。这样对对抗病毒药物的发展有很大的帮助。

图1.4列出了几种核类抗病毒剂的分子式。阿昔洛韦是最早用作抗病毒药物的药物之一,1977年出版,紧随抗病毒核类市场之后,阿昔洛韦拥有非常简单的制剂方法。其结构是无环藻,是化疗疱疹病毒的先用药。

(阿尔伯特爱因斯坦、化疗、化疗、化疗、化疗、化疗、化疗、化疗)Entratabin是拉米夫定代替氟分解的核和类似物,于2003年上市,是诱导艾滋病病毒和乙型肝炎病毒的高效核类抗逆转录酶药物。恩德卡韦于2005年推出,是一种具有极强抗乙型肝炎病毒功能的碳环核类似物,通过口服转移到人体肝细胞后可形成三磷酸酯,通过激活乙型肝炎病毒DNA聚合酶诱导,可超过化疗疾病的效果。

第六章结论本课题以2-巯基-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰-D-呋喃核糖为原料,分别用三重氧化试剂(triphosphate)对原料展开磷酸化反应,制备F,F-BzAP通过实验得到的最佳反应条件是反应温度为80,反应时间为3h,溶剂乙腈容量为15毫升,磷酸用量为0.57毫升。通过高效液相色谱法测定后,最低转化率为14.2%。这个转化率不符合这个磷酸化反应的转化率希望,所以要通过其他磷酸化方法获得更理想的反应条件。

2.磷酸化试剂、2-巯基-2,2-二氟-3、5-二苯甲酰-D-呋喃核糖经过一系列反应,分解2-巯基-2,2- 2的非均匀性磷酸化剂,通过高效液相色谱法测定后最低该方法生产磷酸酯的转化率有所提高,但整体转化率仍然较低,还需要寻找更有效的磷酸化试剂。3.利用磷酸化试剂、溶剂法将五氧化二磷集中在反应体系中,与2-巯基-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰-D-呋喃核糖进行一系列反应,分解2-巯基-2,2原料的摩尔比N同时,对反应温度等4个条件进行了矢量实验,得到了优化的反应条件。N(核糖):N(磷酸化剂)=133600.75,磷酸化反应温度为55,磷酸化反应时间为2.5小时,水解反应量为材料总量的5%。最后获得的产品平均转化率为61.5%。

用主色光谱制备产物,准备的产物进行红外光谱的分析检查,得出了准备的产物是目标产物的结论。五氧化二磷可用作2-巯基-2,2-二氟-D-呋喃核糖1-磷酸钾盐的磷酸化试剂制造,反应转化率高。4.优化干燥维护过程的5个影响因素得到的优化条件是甲醇-四氢呋喃的使用量为9毫升,以前氨的使用量为6毫升,事前反应时间为2h,事后氨的使用量为12毫升,事后反应时间为9h。

转化率最低平均为81.3%。同时,对干燥维护后的收率进行了再结晶试验,得到了更干净的最终产物。

对产物进行红外光谱检查,与原料和磷酸化产物的红外光谱进行比较后得出结论:苯甲酰基已被去除,制造产物为目的产物(F,F-(AP)K)。


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